DESCRIÇÃO
Marbofloxacin é um agente anti-bacteriano do largo-espectro sintético da classe do fluoroquinolone de agentes quimioterapêuticos. Marbofloxacin é a designação não-proprietária para 9 fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) - 7-oxo-7H-pyrido [3,2,1-ij] ácido [de 4,1,2] benzoxadiazine-6-carboxylic. A fórmula empírica é C17H19FN4O4e o peso molecular é 362,36. O composto é solúvel na água; contudo, diminuições da solubilidade em circunstâncias alcalinas. O coeficiente da separação do N-octanol/água (saiba) é 0,835 medido no pH 7 e 25°C.
Figura 1: Estrutura química do marbofloxacin
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Marbofloxacin é absorvido rapidamente e quase completamente do aparelho gastrointestinal que segue a administração oral aos animais jejuados. Os cations Divalent são sabidos geralmente para diminuir a absorção dos fluoroquinolones. Os efeitos da alimentação concomitante na absorção do marbofloxacin não foram determinados. (Veja interações de droga.) No cão, aproximadamente 40% de uma dose oral do marbofloxacin é excretado inalterada na urina1. A excreção na fezes, também como droga inalterada, é a outra rota principal da eliminação nos cães. Dez a 15% do marbofloxacin são metabolizados pelo fígado nos cães.
In vitro o emperramento da proteína do plasma do marbofloxacin nos cães era 9,1% e nos gatos era 7,3%. No gato, aproximadamente 70% de uma dose oral é excretado na urina como o marbofloxacin e em metabolitos com o aproximadamente 85% do material excretado como droga inalterada. Os parâmetros farmacocinéticos relativos à dose intravenosa foram calculados em um estudo de 6 cães adultos saudáveis do lebreiro, e são resumidos na tabela 1. A dose de seguimento da disponibilidade biológica absoluta de tabuletas orais aos mesmos animais era 94%.
As concentrações do plasma de Marbofloxacin foram determinadas ao longo do tempo doses orais de seguimento adultas saudáveis dos cães do lebreiro 6 cães pelo grupo da dosagem) em únicas (de 1,25 mg/lb ou de 2,5 mg/lb. Absorção de aumentos proporcionalmente oralmente administrados do marbofloxacin sobre a escala da dose de 1,25 a 2,5 mg/lb. As concentrações do plasma de Marbofloxacin foram determinadas ao longo do tempo em 7 gatos masculinos adultos saudáveis que seguem uma única dose oral de 2,5 mg/lb. Os parâmetros farmacocinéticos do plasma que seguem a dose oral dos cães e gato são resumidos em figuras 2 e 3 e na tabela 2. baseada na meia-vida terminal da eliminação e no intervalo de dose, os níveis de estado estacionário são alcançados após a terceira dose e esperados ser aproximadamente 25% maiores nos cães e 35% maiores nos gatos do que aqueles conseguidos após uma única dose. Marbofloxacin é distribuído extensamente em tecidos caninos. As concentrações do tecido de marbofloxacin foram determinadas nos cães masculinos saudáveis do lebreiro (4 cães pelo período de tempo) em 2, 18 e 24 horas após uma única dose oral (1,25 ou 2,5 mg/lb) e são resumidas nas tabelas 3a e 3b.
Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos do meio que seguem a administração intravenosa do marbofloxacin a 6 cães adultos do lebreiro em uma dosagem de 2,5 mg/lb.
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Parâmetro
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± SD* n=6 da avaliação
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Afastamento de corpo total, (mL/h•quilograma)
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94 ± 8
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Volume de distribuição em de estado estacionário, Vss,(L/kg)
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± 1,19 0,08
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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59 ± 5
|
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Meia-vida terminal da eliminação do plasma, t1/2(h)
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9,5 ± 0,7
|
* SD = desvio padrão
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos do meio que seguem a administração oral de tabuletas do marbofloxacin aos cães adultos do lebreiro em uma dosagem nominal de 1,25 mg/lb ou
2,5 mg/lb e aos gatos em 2,5 mg/lb.†
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Parâmetros
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± SD* da avaliação do cão (1,25 mg/lb) n=6
|
± SD* da avaliação do cão (2,5 mg/lb) n=6
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± SD* de Cat Estimate (2,5 mg/lb) n=7
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Época da concentração máxima, Tmáximo(h)
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1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
|
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Concentração máxima, Cmáximo,(μg/mL)
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2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
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Meia-vida terminal da eliminação do plasma, t1/2(h)
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± 10,7 1,6
|
± 10,9 0,6
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± 12,7 1,1
|
†as dosagens reais do meio administradas aos cães eram 1,22 mg/lb e 2,56 mg/lb, respectivamente, e o meio
a dosagem real administrada aos gatos era 2,82 mg/lb.
* SD = desvio padrão
Figura 2: Administração oral de seguimento das concentrações do plasma do meio (µg/mL) a única do marbofloxacin aos cães adultos do lebreiro em dosagens de 1,25 mg/lb ou de 2,5 mg/lb.
* veja a tabela 4 na seção da microbiologia para dados do MIC.
Figura 3: Administração oral de seguimento das concentrações do plasma do meio (µg/mL) a única do marbofloxacin aos gatos adultos em uma dosagem de 2,5 mg/lb.
* veja a tabela 5 na seção da microbiologia para dados do MIC.
Tabela 3a: Distribuição do tecido que segue uma única administração oral de tabuletas do marbofloxacin aos cães adultos do lebreiro em uma dosagem de 1,25 mg/lb*.
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Tecido
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Marbofloxacin 2 horas (n=4)
|
Concentrações 18 horas (n=4)
|
(± SD de μg/g) 24 horas (n=4)
|
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bexiga
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
medula
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
fezes
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
jejunum
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
rim
|
7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
pulmão
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
nó de linfa
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5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
músculo
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4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
próstata
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
pele
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* SD = desvio padrão
Tabela 3b: Distribuição do tecido que segue uma única administração oral de tabuletas do marbofloxacin aos cães adultos do lebreiro em uma dosagem de 2,5 mg/lb.
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Tecido
|
Marbofloxacin 2 horas (n=4)
|
Concentrações 18 horas (n=4)
|
(± SD* de μg/g) 24 horas (n=4)
|
|
bexiga
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
medula
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
fezes
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
jejunum
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
rim
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
pulmão
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
nó de linfa
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
músculo
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
próstata
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
pele
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* SD = desvio padrão
Microbiologia
A ação preliminar dos fluoroquinolones é inibir a enzima bacteriana, gyrase do ADN. Em organismos susceptíveis, os fluoroquinolones são rapidamente bactericidas em concentrações relativamente baixas. Marbofloxacin é bactericida contra uma escala larga de organismos grama-negativos e grama-positivos. As concentrações inibitórios mínimas (MICs) de micróbios patogênicos isolados nos estudos de campo clínicos executados no Estados Unidos foram determinadas usando o comitê nacional para padrões clínicos dos padrões do laboratório (NCCLS), e são mostradas nas tabelas 4 e 5.
Tabela 4. MIC Values * (μg/mL) do marbofloxacin contra os micróbios patogênicos isolados da pele, do tecido macio e das infecções de aparelho urinário nos cães registrados nos estudos clínicos conduzidos durante 1994-1996.
|
Organismo
|
No. dos isolados
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Intermedius do estafilococo
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia Coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Mirabilis do Proteus
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
estreptococo Beta-hemolytic,
(não agrupe A ou grupo B)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Estreptococo,
Enterococus do grupo D
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Multocida do Pasteurella
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Estafilococo - áureo
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Enterococus faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Pneumonia do Klebsiella
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Pseudomonas spp.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Pseudomonas - aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* a correlação entre in vitro os dados da susceptibilidade (MIC) e a resposta clínica não foi
determinado.
** MIC50 e MIC90 não calcularam devido ao insuficiente número de isolados.
Tabela 5: MIC Values*(μg/mL)domarbofloxacincontraosmicróbios patogênicosisoladosde
infecções de pele e macias de tecido nos gatos registrados nos estudos clínicos conduzidos em 1995
e 1998.
|
Organismo
|
No. dos isolados
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Multocida do Pasteurella
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
estreptococo Beta-hemolytic
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Estafilococo - áureo
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Corynebacterium spp.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Intermedius do estafilococo
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Enterococus faecalis
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia Coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Bacilo spp.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* a correlação entre in vitro os dados da susceptibilidade (MIC) e a resposta clínica não foi
determinado.
REAÇÕES ADVERSAS
Os seguintes sinais clínicos foram relatados durante estudos de campo clínicos nos cães que recebem o marbofloxacin em dosagens diário de até 2,5 mg/lb: diminuído ou perda do apetite (5,4%), da atividade diminuída (4,4%), e do vômito (2,9%). Os seguintes sinais foram relatados em menos de 1% dos casos nos cães: sede aumentada, tamborete macio/diarreia, mudanças comportáveis, tiritar/que agita/tremores, e ataxia. Um cão que teve uma apreensão o dia antes que o registro do estudo experimentasse uma apreensão quando na terapia do marbofloxacin.
Os seguintes sinais clínicos foram relatados durante estudos de campo clínicos nos gatos que recebem 1,25 mg/lb/day: diarreia (2,1%) e tamborete macio (1,4%). O vômito foi relatado em menos de 1% dos casos nos gatos.
DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
A dosagem recomendada para a administração oral aos cães e gato é o marbofloxacin 1,25 do magnésio pela libra do peso corporal uma vez diariamente, mas a dosagem pode com segurança ser aumentada a 2,5 mg/lb.
Para o tratamento das infecções de pele e macias de tecido, as tabuletas de Zeniquin devem ser dadas por 2-3 dias além da cessação de sinais clínicos para um máximo de 30 dias. Para o tratamento de infecções de aparelho urinário, as tabuletas de Zeniquin devem ser administradas no mínimo 10 dias. Se nenhuma melhoria é notada no prazo de 5 dias, o diagnóstico deve ser reavaliado e um curso diferente da terapia ser considerado.
Interações de droga
Os compostos (por exemplo, sucralfate, antiácidos, e suplementos minerais) contendo cations divalent e trivalentes (por exemplo, ferro, alumínio, cálcio, magnésio, e zinco) podem interferir com a absorção dos quinolones que podem conduzir a uma diminuição na disponibilidade biológica do produto. Consequentemente, a administração oral concomitante dos quinolones com alimentos, suplementos, ou outras preparações que contêm estes compostos deve ser evitada.
Cães
A toxicidade do marbofloxacin foi avaliada em 12 - a 14 cães mês-velhos do lebreiro administrou o marbofloxacin em 2,5, 7,5 e 12,5 mg/lb/day por 42 dias. Vomitar, pele ruborizada (que envolvem geralmente as orelhas) e as mucosas ruborizadas foram observadas ocasionalmente em todos os grupos, incluindo controles, mas notadas mais frequentemente no grupo de 12,5 mg/lb. O consumo de alimento e a perda de peso diminuídos eram significativos nos 7,5 mg/lb e em 12,5 grupos de mg/lb. Nenhum lameness clínico foi notado em alguns dos animais tratados. Mínimo para menosprezar lesões na cartilagem articulaa foram observados em animais placebo-tratados 1/8 e em 3/8 dos animais dados magnésio 12,5 marbofloxacin/lb. Macroscopicamente, estas lesões eram vesículas, áreas levantadas, ou áreas comprimidas, luz-coloridas. Microscopically, estas lesões foram caracterizadas pela presença de uns ou vários do seguinte: fenda, erosão, proliferação do chondrocyte, fibrilação, ou rachadura vertical da cartilagem articulaa. Estas lesões da cartilagem em cães tratados eram similares àquelas em cães do controle, e não eram típicas daquelas produzidas por fluoroquinolones. Além do que acima as alterações patológicas, as áreas vermelhas da cartilagem articulaa foram notadas macroscopicamente em cães placebo-tratados 0/8 e em 2/8 dos cães de cada um dos três grupos marbofloxacin-tratados. Estas áreas correlacionaram geralmente microscopically com as áreas do vascularity da superfície articulaa, mas não puderam ser confirmadas microscopically em todos os animais. Consistiram em grandes vasos sanguíneos no tecido conjuntivo fibroso maduro, sem a indicação do vascularization ativo devido a dano droga-induzido. Foram considerados muito provavelmente ser anomalias desenvolventes ou variações normais da superfície comum e não considerados ser relacionados para drogar o tratamento.
Marbofloxacin foi administrado a 12 - a 14 cães mês-velhos do lebreiro em uma dosagem de 25 mg/lb/day por 12 dias. O consumo de alimento diminuído, vomitar, desidratação, salivação excessiva, tremores, pele ruborizada, inchamento facial, atividade diminuída e perda de peso foram considerados em cães tratados. Nenhum lameness clínico foi notado. Como no estudo de 42 dias, as áreas brutamente visíveis, focais, vermelhas da cartilagem articulaa foram consideradas. Estes resultados foram notados em cães placebo-tratados 2/6 e em cães marbofloxacintreated 4/6. Os focos eram áreas do fibrocartilage com vascularization proeminente ou o vascularization aumentado do osso subchondral. Devido à aparência microscopically e macroscopicamente, estes focos vermelhos foram descritos tão provavelmente para ser anomalias desenvolventes ou variações normais na cartilagem articulaa.
Marbofloxacin administrou a 3 - a 4 mês-velhos, a grande raça, cães finalidade-produzidos do híbrido em uma dosagem de 5 mg/lb/day por 14 dias conduziu a lameness marcado em todos os cães devido às lesões articulaas da cartilagem. O Lameness foi acompanhado do apetite e da atividade diminuídos.
Gatos
Marbofloxacin foi administrado por 42 dias consecutivos a 24 gatos aproximadamente 8 meses velho (8 gatos pelo grupo do tratamento) nas dosagens de 2,5, 7,5 e 12,5 27,5 mg/kg/day de mg/lb/day (5,5, 16,5 e). O tratamento com marbofloxacin não produziu efeitos adversos em parâmetros dos pesos corporais, do consumo de alimento, da química do soro, da urinálise ou do peso do órgão. Decreased segmentou o neutrófilo que as contagens foram observadas em alguns gatos em todos os grupos do tratamento, incluindo o grupo do placebo, mas as contagens médias eram significativamente mais baixas nos grupos marbofloxacin-tratados. Em alguns gatos, as contagens absolutas do neutrófilo estavam abaixo dos valores de referência normais (como o ponto baixo como 615 neutrophils/μL em um gato marbofloxacin-tratado e tão baixo quanto 882 neutrophils/μL em um gato placebo-tratado). Outras observações hematológicas não foram afetadas adversamente. Os sinais clínicos foram notados ocasionalmente nos gatos no grupo o mais alto da dosagem: salivação excessiva em 4/8 dos gatos e a vermelhidão de pinnae da orelha em 2/8 dos gatos. As mudanças macroscópicas na cartilagem articulaa dos fêmures foram consideradas em um gato que recebe 7,5 mg/lb e em 3 gatos que recebem 12,5 mg/lb. Microscopically, estas lesões brutas foram relacionadas a um chondropathy focal ou multifocal. Chondropathy microscópico não associado com as observações macroscópicas estava igualmente atual em um gato tratado com o diário de 2,5 mg/lb (1X a extremidade superior da escala da dose) e em um gato adicional tratado com o diário de 7,5 mg/lb. Não havia nenhuma evidência do lameness durante o estudo. Um perivascular para difundir a dermatite foi visto microscopically em um gato da meados de-dose e em 4 gatos da alto-dose. O exame de Funduscopic por um oftalmologista placa-certificado e por um exame histologic da retina e do nervo ótico por patologistas da ocular não revelou nenhuma lesão em alguns dos grupos do tratamento.
Marbofloxacin foi administrado igualmente oralmente a 6 gatos aproximadamente 8 meses da idade por 14 dias consecutivos em uma dosagem de 25 mg/lb/day (55 mg/kg/day). Os sinais clínicos associados com a intolerância da droga eram salivação excessiva em 5/6 dos gatos e vermelhidão de pinnae da orelha em todos os gatos após 8 dias do tratamento. O Emesis foi notado ocasionalmente em diversos gatos e a atividade diminuída foi notada em um gato. A ingestão de alimentos diminuída foi notada em alguns animais, primeiramente homens, quando comparada aos controles. Perivascular para difundir a dermatite foi visto microscopically nos pinnae de todos os animais tratados e nas amostras padrão da pele de diversos animais. Havia chondropathy articular focal ou multifocal em animais tratados 2/6. Um gato tratado teve uma erosão mucosa duodenal e uma tratou o gato esteve com uma úlcera pyloric. Não havia nenhuma observação do lameness e de nenhuns efeitos adversos na hematologia, na química clínica, na urinálise, ou nos parâmetros do peso do órgão. O exame de Funduscopic por um oftalmologista placa-certificado e o exame histologic da retina e do nervo ótico por patologistas da ocular não revelaram nenhuma lesão.
Um estudo foi conduzido para investigar o efeito do marbofloxacin na cartilagem articulaa de gatos esqueletal maduros 12-14 meses da idade. Quarenta gatos foram atribuídos aleatoriamente a 4 grupos de 10 gatos cada um. Os grupos receberam o placebo ou o marbofloxacin em dosagens de 1,25, 3,75 ou 7,5 16,5 mg/kg/day de mg/lb/day (2,75, 8,25 ou) por 42 dias consecutivos. Não havia nenhuma mudança patológica tratamento-relacionada nas junções ou em outros tecidos. O Emesis e os tamboretes macios foram notados em todos os grupos do tratamento, incluindo o placebo, e aumentados na frequência com dose crescente e na duração do tratamento. O Emesis era mais aparente nos homens da alto-dose.
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