Função 204656-20-2 de Liraglutide 98% Api Ative Principle Ingredient Antidiabetic

Nome do produto	Liraglutide
Cas No.	204656-20-2
Sequência	H-Seu-Alá-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Alá-Alá-Lys (N-ε- (Nα-Palmitoyl-L-Γ-glutamyl))- Glu-Phe-Ile-Alá-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH
Fórmula molecular	C172H265N43O51
Massa do molar	3751,202 g/mol
Pureza	≥98%
Impureza	≤0.5%
Temperatura de armazenamento	2-8ºC
Tamanho de embalagem	100MG/Bottle, 1G/Bottle, 10G/Bottle ou no reqirement dos clientes.

Propriedades Pharmacodynamic e da farmacologia

Liraglutide é um GLP-1 acylated análogo que compartilhe da homologia da sequência de ácido aminado de 97% a GLP-1 endógeno humano (7-37) ^[1-4]. A única substituição do ácido aminado da lisina com arginina na posição 34 e o acessório de uma corrente do ácido C16 gordo à lisina na posição 26 permite o liraglutide ao auto-associado e forma uma estrutura heptameric, que atrase a absorção do local da injeção subcutâneo e forneça a proteção contra a degradação pela enzima DPP-4 e por endopeptidases neutros. Consequentemente, o liraglutide tem uma meia-vida muito mais longa do que GLP-1 endógeno (&13 h contra o minuto 1.5-2) ^[1-4].
Liraglutide liga a e ativa o receptor GLP-1, que é um receptor encadernado da pilha-superfície da membrana acoplado ao cyclase de adenyl pela G-proteína stimulatory (Gs) em pilhas de b pancreáticos (mas não em um-pilhas pancreáticos) e é o alvo para GLP-1 endógeno ^{[1, 2]}. Isto conduz à liberação dependente da dose cíclica intracelular aumentada do monophosphate e da insulina do liraglutide subsequente nos pacientes com níveis elevados da glicose. Ao mesmo tempo, atos do liraglutide em uma maneira glicose-dependente para diminuir a secreção impropriamente alta do glucagon, obstruindo desse modo os efeitos do glucagon na saída hepática da glicose. Na presença do liraglutide, como as concentrações da glicemia diminuem, a secreção da insulina diminui e as concentrações da glicemia aproximam o euglycaemia ^{[1, 2]}. Além do que estes mecanismos glucoregulatory da ação nos pacientes com tipo - diabetes 2, o liraglutide atrasa levemente o esvaziamento gástrica, e reduz a massa do peso do corpo e da gordura corporal reduzindo a fome e abaixando a entrada da energia; estes efeitos podem contribuir aos efeitos benéficos do liraglutide nos pacientes com tipo - 2 - o diabetes ^{[1, 2, 5, 6]}. Como revisto previamente ^{[1, 2]}, nos pacientes com tipo - o diabetes 2 e/ou em estudos pré-clínicos, liraglutide reduziu dosedependently a hemoglobina glycated (HbA1c), a glicose de jejum do plasma (FPG) e níveis após o banquete da glicose do plasma, com melhorias sustentadas em níveis da glicose sobre uns 24 intervalos da dosagem de h. Além, a secreção aumentada liraglutide da insulina, secreção após o banquete reduzida do glucagon, melhorou medidas substitutos da função da b-pilha, pressão sanguínea sistólica reduzida (SBP) e melhorou alguns biomarkers do risco cardiovascular (do CV) nos pacientes com tipo - diabetes 2 ^{[1, 2]}, incluindo a supressão de níveis após o banquete do triglyceride e do apolipoprotein B48 após uma refeição gordo-rica ^[7]. Melhorias no controle glycaemic e outros resultados da eficácia em pacientes adultos com tipo - diabetes 2 que recebe o monotherapy do liraglutide ou terapias auxiliares a outras drogas anti-diabéticas em grandes experimentações da fase III.

Propriedades das farmacocinética

O perfil farmacocinético do liraglutide subcutâneo não diferiu a uma extensão clinicamente significativa quando os locais diferentes da injeção foram usados (úmero, abdômen e coxa) ^[3]. Depois da administração subcutâneo, o liraglutide foi absorvido lentamente, com concentrações do plasma do máximo (Cmax) alcançou após 8-12h ^{[3, 4]}. Liraglutide mostrou a absorção dose-proporcional através da escala terapêutica da dose de 0.6-1.8 magnésio ^{[3, 4]}. O meio Cmax e a exposição total do liraglutide após umas única 0,6 doses do magnésio eram 35 ng/mL e 960 ng?? h/mL, respectivamente ^[3]. Após uma dose do magnésio 1,8, a concentração de estado estacionário média de liraglutide durante uns 24 períodos de h era 128 ng/mL ^[3]. Depois da administração subcutâneo, o volume aparente médio de distribuição do liraglutide era 11-17 litro ^[4]. O volume médio de distribuição depois que a administração intravenosa era 0,07 L/kg ^{[3, 4]}. A disponibilidade biológica absoluta do liraglutide que segue a administração subcutâneo é aproximadamente 55%. Liraglutide é limitado extensivamente à proteína do plasma que segue a administração subcutâneo (98%) ^{[3, 4]}.
Liraglutide é de um modo similar metabolizado àquele de grandes proteínas, sem o órgão específico identificado como uma rota principal da eliminação ^{[3, 4]}. Durante os 24 períodos de h que seguem a administração de uma única dose radiolabelled do liraglutide aos voluntários saudáveis, o componente principal no plasma era droga inalterada, com os dois metabolitos menores do plasma detectados (B9 e B5 % da exposição total da radioatividade do plasma). Nenhuma droga do pai foi detectada nas fezes e na urina. Uma parcela menor da dose radiolabelled foi detectada como metabolitos liraglutide-relacionados nas fezes (5%) e na urina (6%) durante os primeiros 6-8 dias após a administração. O afastamento médio que segue uma única dose subcutâneo do liraglutide era aproximadamente 1,2 L/H e a meia-vida média da eliminação era aproximadamente 13 h, permitindo uma vez que-diariamente a administração ^{[3, 4]}.

Dosagem e administração

O liraglutide subcutâneo é aprovado em diversos países para o tratamento dos pacientes com tipo - diabetes 2, incluindo nos EUA ^[3] e em Europa ^[4]. Nos EUA, o liraglutide subcutâneo é indicado nos pacientes com o tipo - diabetes 2 como uma adjunção à dieta e ao exercício para melhorar o controle glycaemic ^[3]. Na UE, indica-se para o tratamento dos adultos com o tipo - diabetes 2 para conseguir o controle glycaemic em combinação com OADs e/ou a insulina básica quando estes, junto com a dieta e o exercício, não fornecem o controle glycaemic adequado ^[4]. Liraglutide não é recomendado como a terapia de primeira linha nos pacientes com controle glycaemic inadequado na dieta e no exercício ^[3].
Liraglutide é administrado subcutaneously uma vez diariamente a qualquer hora do dia, sem consideração ao alimento ^{[3, 4]}. A dosagem começando inicial é 0,6 mg/day para 1 semana; esta baixa dosagem inicial é pretendida reduzir o risco de eventos adversos do SOLDADO e não é eficaz para o controle glycaemic. Após 1^[3] ou ^{[os 4]} semana C1, a dosagem do liraglutide deve ser aumentada a 1,2 mg/day e, depois disso, se 1,2 mg/day não fornecem o controle glycaemic eficaz a dosagem pode ser aumentada a 1,8 mg/day. Se a droga é adicionada ao metformin apenas ou em combinação com um thiazolidinedione, as dosagens destas drogas coadministered podem ser continuadas inalteradas. Ao iniciar o tratamento do liraglutide, considere reduzir a dosagem de secretagogues concomitantemente administrados da insulina (tais como sulfonylureas) ou da insulina básica para reduzir o risco da hipoglicemia [3, 4]. Embora a auto-monitoração de níveis da glicose não seja necessária para o liraglutide, deve-se considerar ao iniciar a terapia do liraglutide nos pacientes que recebem o sulfonylurea concomitante ou a terapia básica da insulina para reduzir o risco da hipoglicemia ^[4]. Nenhum ajuste da dosagem é exigido nos pacientes idosos (envelhecidos 65 anos) ^{[3, 4]}. A eficácia do liraglutide em anos das crianças e dos adolescentes >18 de idade não foi estabelecida ^{[3, 4]}; nos EUA, o liraglutide não é recomendado nos pacientes pediátricos ^[4]. Na UE, nenhum ajuste da dosagem é exigido nos pacientes com prejuízo renal suave (CLCR 60-90 mL/min) e há uma experiência muito limitada naquele prejuízo renal moderado ou severo; assim, o liraglutide não pode atualmente ser recomendado nestes pacientes ou naqueles com ESRD ^[4]. Nos EUA, recomenda-se que o liraglutide deve ser usado com cuidado nos pacientes com o prejuízo renal, incluindo aqueles com ESRD, desde que houve uns relatórios postmarketing da insuficiência renal e do agravamento agudos da insuficiência renal crônica durante o tratamento do liraglutide ^[3]. Nenhum ajuste da dosagem é exigido nos pacientes com prejuízo renal ^[3].

Tolerabilidade

 

O liraglutide subcutâneo, como o monotherapy ou a terapia auxiliar às drogas anti-diabéticas, geralmente foi tolerado bem nos ensaios clínicos e nos estudos da extensão (o tratamento dos anos B2). Baseado em uma análise associada de cinco experimentações dobro-cegas (a duração das semanas C26), 7.8% de receptores do liraglutide interrompeu o tratamento devido aos eventos adversos comparados com os 3.4% dos pacientes nos grupos do comparador ^[3]. A náusea (2.8% em grupos do liraglutide contra 0% em grupos do comparador) e vomitar (1,5 contra 0.1%) eram as reações adversas as mais comuns que conduzem à retirada do tratamento, com a maioria de pacientes que retiram-se dentro dos primeiros 2-3 meses da terapia do liraglutide. A maioria de eventos adversos tratamento-emergentes que ocorrem durante a terapia do liraglutide eram gastrintestinais (SOLDADO) na natureza, da intensidade suave ou moderado e resolvido após as semanas primeiras do tratamento ^[3]. As reações do local da injeção (por exemplo prurido e eritema) ocorreram em aproximadamente 2% dos pacientes que participam em cinco experimentações dobro-cegas (a duração das semanas C26), com os 0.2% dos pacientes que interrompem o tratamento devido a estes eventos [4]^.
Em estudos postmarketing da fiscalização houve uns relatórios da pancreatitie aguda, incluindo a pancreatitie haemorrhagic ou necrotizing fatal e não-fatal, nos pacientes tratados com o liraglutide ^{[3, 4]}. Nos ensaios clínicos, 13 receptores do liraglutide e um receptor do glimepiride experimentaram a pancreatitie (2,7 contra 0,5 paciente-anos cases/1,000) ^[3]. Dos 13 receptores liraglutide-tratados, nove pacientes tiveram a pancreatitie aguda e quatro tiveram a pancreatitie crônica, com os alguns dos 13 pacientes que têm outros fatores de risco para a pancreatitie, tal como uma história do abuso da colelitíase ou de álcool. Embora a causalidade clínica não poderia ser estabelecida, um dos 13 receptores do liraglutide teve a pancreatitie com necrose que aquele conduziu à morte ^[3].
Nos ensaios clínicos, sete casos da carcinoma papillary do tiroide foram relatados em pacientes liraglutide-tratados compararam um caso em um grupo do comparador (1,5 contra 0,5 casos 1.000 paciente-anos) ^[3]. A maioria destas carcinomas papillary do tiroide eram <1 cm="" in="" greatest="" diameter="" and="" were="" diagnosed="" in="" surgical="" pathology="" specimens="" after="" thyroidectomy="" prompted="" by="" results="" from="" protocol-specified="" screening="" procedures="">^[3]

Referências

 

1. Perry CM. Liraglutide: uma revisão de seu uso na gestão do tipo - diabetes 2 mellitus. Drogas. 2011; 71(17): 2347-73.
2. Croom KF, McCormack PL. Liraglutide: uma revisão de seu uso no tipo - diabetes 2 mellitus. Drogas. 2009; 69(14): 1985-2004.
3. Injeção do liraglutide de Novo Nordisk A/S. Victoza (origem do rDNA): Informação de prescrição dos E.U. 2013. http://www.novo-pi.com/ victoza.pdf. 20 de agosto de 2014 alcançado.
4. Novo Nordisk A/S. Victoza: Sumário da UE de características de produto. 2014. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC5000500 17.pdf. 20 de agosto de 2014 alcançado.
5. Sílex A, Kapitza C, Zdravkovic M. Uma vez que-diariamente o liraglutide GLP-1 análogo humano impacta a entrada do apetite e da energia nos pacientes com tipo - diabetes 2 após o tratamento a curto prazo. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(10): 958-62.
6. Horowitz M, sílex A, Jones quilolitro, e outros efeito do uma vez que-diariamente liraglutide GLP-1 análogo humano no apetite, entrada da energia, despesa de energia e esvaziamento gástrica no tipo - diabetes 2. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 97(2): 258-66.
7. Hermansen K, Baekdal Ta, durante M, e outros Liraglutide suprime elevações após o banquete do triglyceride e do apolipoprotein B48 após uma refeição gordo-rica nos pacientes com tipo - diabetes 2: randomized, dobro-cego, placebo-controlado, experimentação do cruzamento. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(11): 1040-8.

 

Descrição

As aproximações a tratar T2DM, uma doença caracterizada pelo defeito duplo da deficiência orgânica da pilha da ilhota e resistência à insulina, incluem os agentes que aumentam a secreção da insulina pelo pâncreas (secretagogues), os agentes que aumentam a sensibilidade dos órgãos de alvo à insulina (sensitizers), e os agentes que diminuem a taxa de absorção da glicose do aparelho gastrointestinal. Liraglutide, o agonista do receptor GLP-1 para alcançar o mercado, possui uma homologia de 97% a GLP-1 com somente duas mudanças do ácido aminado e a adição de uma corrente lateral de ácido gordo. Especificamente, a lisina em posição 34 foi substituída com uma arginina, e a lisina em posição 26 foi alterada com uma corrente do acílico C16 através de um espaçador do glutamoyl. Liraglutide deriva sua resistência à degradação DPP-4 de sua propensão formar micelles e ligá-los à albumina. Ao contrário de seu exenatide do antecessor, que exige duas diariamente injeções subcutâneos antes primeiro e último das refeições do dia, o liraglutide é aprovado como uma vez que-diariamente regime de tratamento e pode ser usado em combinação com o metformin ou um sulfonylurea nos pacientes com insuficiente controle glycemic com monotherapy ou terapia dupla combinada. É aprovado igualmente em combinação com a terapia dupla do metformin e um thiazolidinedione nos pacientes com insuficiente controle glycemic. Liraglutide indicou uma potência obrigatória de 61 pM (EC₅₀=55pMparaGLP-1)paraoreceptorGLP-1humanoclonado.

 

FAQ

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